การระบาดของไวรัสบนเรือโดยสารสุดหรูชื่อ Starlight องค์กรใต้ดินที่จัดตั้งขึ้นเพื่อยุติการดำเนินงานทั่วโลกของอัมเบรลล่า ซึ่งเป็นบริษัทที่รับผิดชอบด้านภัยพิบัติในเมืองแรคคูน Leon S. Kennedy หนึ่งในตัวเอกของ Resident Evil 2 ได้เข้าร่วมความคิดริเริ่มและได้รับคำสั่งให้ตรวจสอบเรือเดินสมุทร Starlight ซึ่งลือกันว่ากำลังบรรทุกอาวุธชีวภาพรูปแบบใหม่ (BOW) ที่พัฒนาโดยอัมเบรลล่า ในที่สุดลีออนกฌขาดการติดต่อกับสำนักงานใหญ่

แบร์รี่ เบอร์ตัน ตัวละครสนับสนุนจาก Resident Evil ภาคแรกถูกส่งไปเพื่อค้นหาตัวของลีออน

แบรี่พบว่าลูกเรือและผู้โดยสารบนเรือกลายเป็นซอมบี้

ในห้องรักษาความปลอดภัย แบรี่พบสาวน้อยลูเซียอยู่ในกล้อง cctv เมื่อแบรี่คุยกับเธอได้ความว่า ลีออนช่วยลูเซียเอาไว้แล้วพามาไว้ที่ห้องนี้ ส่วนตัวลีออนเองนั้นโดนสัตว์ประหลาดไล่ตามไปไหนแล้วก็ไม่รู้ สิ่งนั้นน่าจะเป็น B.O.W. ตัวใหม่ของอัมเบรลล่า ไม่นานลูเซียก็อยู่ในอันตรายเนื่องจากสัตว์ประหลาดตัวนั้นมันกำลังจะมาแล้ว แบรี่รีบไปช่วยลูเซียให้ไวเลย

สัตว์ประหลาดตัวนี้เป็น bow หน้าตาคล้ายไทแรนท์ แบรี่ยิงมันไม่ยั้ง ช่วยลูเซียเอาไว้ได้ ทีนี้ก็ถึงเวลาตามหาลีออน

แต่ในระหว่างที่แบรี่กับลูเซียกำลังตามหาลีออนกันอยู่นั้น ลูเซียก็สัมผัสได้ถึงสัตว์ประหลาดว่าอยู่ใกล้ๆ ตัวเธอมีความสามารถลึกลับบางอย่าง แต่แล้วลูเซียก็ถูกสัตว์ประหลาดลักพาตัวไป

ในที่สุดแบรี่ก็พบตัวลีออนที่นอนอยู่ในก้นหลุม แบรีโยนเชือกแล้วก็ช่วยลีออนเอาไว้ได้ ภาคนี้ลีออนดูหน้าบวมๆ นะ

จนในที่สุดแบรี่กับลีออนก็หาตัวลูเซียจนพบ bow มันไม่ฆ่าลูเซีย แต่จะลักพาตัวไปให้อัมเบลล่าทดลอง ทั้งสองช่วยลูเซียเอาไว้ได้

เมื่อเรือเกิดระเบิด แบรี่ได้เรียก hq ขอฮ.มารับ แต่ทัศนวิสัยไม่ดี เนื่องจากมีพายุ ต้องรอใก้พายุสงบลงกว่านี้ก่อน ตามที่รายงานมาได้ความว่าสัตว์ประหลาดตัวนี้ควรจะมีเลือดสีเขียว จากนั้นแบรี่จะขอแยกตัวไปคนเดียว

ลีออนและลูเซียเปิดใช้งานระบบสปริงเกอร์เพื่อป้องกันไม่ให้ห้องเครื่องยนต์ระเบิด

ต่อมาลีออนและลูเซียได้ยินแบร์รี่พูดคุยกับอัมเบรลล่าเพื่อจัดการแลกเปลี่ยนอะไรบางอย่าง ลีออนตั้งใจที่จะไปถามเขาต่อหน้า

ความสงสัยของพวกเขาได้รับการยืนยันเมื่อพบกันอีกครั้ง แบร์รี่ข่มขู่ลีออนด้วยปืนของเขา ลักพาตัวลูเซียและหนีไปที่เรือดำน้ำอัมเบรลล่าพร้อมกับเธอ ในขณะเดียวกัน การระเบิดครั้งที่สองก็กระทบกับเรือสตาร์ไลท์

ลีออนเดินมาที่ห้องเครื่องเพื่อตรวจสอบถึงการระเบิด เขาพบว่า B.O.W. กำลังทำลายเครื่องยนต์เชื้อเพลิงของเรือ เพื่อที่จะทำลายหลักฐานทั้งหมด

ลีออนต่อสู้กับมันจนชนะ แต่ความเสียหายที่เกิดกับเรือนั้นรุนแรงเกินไป

จากนั้นฉากก็เปลี่ยนไปที่เรือดำน้ำที่แบร์รี่เปิดเผยต่อกัปตันว่าเขาแกล้งลักพาตัวลูเซียเพื่อหลอกล่ออัมเบรลล่าให้อพยพพวกเขาออกจากสตาร์ไลท์ นอกจากนี้เขายังได้เรียนรู้ว่าบริษัทต้องการ Lucia เนื่องจากเธอเป็นโฮสท์ของปรสิตที่เติบโตเป็น B.O.W. ภายในสิบวัน

แบร์รี่บังคับให้ศัลยแพทย์บนเรือเอาปรสิตออกจากเด็กผู้หญิง และการผ่าตัดก็สำเร็จ หมอเอาปรสิตออกจากปากของลูเซียได้

แต่มันยังไม่ตาย มันหลุดจากแก้วกักกันและมึ่งตรงไปที่กัปตัน ทำให้กัปตันกลายเป็นซอมบี้ จากนั้นปรสิตก็หลบหนีออกไปทั่วเรือดำน้ำ ฆ่าลูกเรือทั้งหมด และในที่สุดมันก็กลายเป็น B.O.W.

แบร์รี่และลูเซียนำทางเรือดำน้ำกลับไปเพื่อขึ้นเรือ starlight ที่ใกล้จะจมเพื่อช่วยลีออน แต่พวกเขาก็ถูกไล่ตามด้วยสัตว์ประหลาดที่โตแล้ว

จนกระทั่งทั้งสองได้มาเจอลีออน แต่ลูเซียคิดว่านี่ไมใช่ลีออน จากนั้นลีออนก็เผยร่างที่แท้จริงว่าเป็น bow มันสามารถแปลงร่างเป็นใครก็ได้รึเนี่ย

ทั้งสองหลบหนีลีออนตัวปลอมจนมาถึงที่ห้องเครื่องก็พยกับลีออนตัวจริง คงตัวจริงล่ะนะ

แล้วทั้งสามคนก็หนีขึ้นไปที่ดาดฟ้าของเรือ แต่ไอ้เจ้า bow มันดึงลูเซียลงไปในทะเลพร้อมกับมัน

แบรี่จึงกระโดดลงน้ำไปช่วยลูเซียขึ้นมา แจ่ก็ต้องปรากฎว่ามีลูเซียอีกคนปรากฏขึ้น

เด็กหญิงตัวจริงคว้ามีดและกรีดมือเพื่อแสดงเลือดสีแดง ซึ่งเป็นการยืนยันตัวตนของเธอว่า bow มันจะมีเลือดสีเขียว

ทั้งสามต่อสู้กับ bow เป็นครั้งสุดท้าย

เมื่อเอาชนะ bow ได้ ทั้งสามก็หลบหนีไปที่เรือดำน้ำ ลูเซียซึ่งสูญเสียพลังลึกลับไปจากการสกัดปรสิต ได้รับการเสนอให้อยู่กับครอบครัวของแบร์รี่ ตอนจบสังเกตุที่คอของลีออนดีๆ นะคับว่าคนนี้ใช่ลีออนตัวจริงรึเปล่า